武田呈报NINLARO™（伊沙佐米）用于新诊断多发性骨髓瘤及维持治疗的I/II期研究数据

2017年6月23日，武田药品工业株式会社（以下简称“武田”）在2017年第22届欧洲血液学协会（EHA）年会上口述呈报了两项评估NINLARO™（伊沙佐米，ixazomib）治疗新诊断多发性骨髓瘤患者的I/II期临床研究数据。这两项研究均评估NINLARO联合来那度胺与地塞米松用于新诊断但未接受干细胞移植（SCT）的多发性骨髓瘤患者，继以伊沙佐米单药维持治疗。NINLARO目前尚未获批用于治疗新诊断多发性骨髓瘤或其维持治疗。

 

“尽管近年治疗上不断有进展，但多发性骨髓瘤仍是一种罕见的、无法治愈的血液肿瘤。在EHA上呈报的数据表明了武田致力于不懈探索新方法，为多发性骨髓瘤患者在初诊和长期治疗时提供有效、可持续的治疗方案。”武田副总裁，肿瘤临床研究与开发负责人Jesus Gomez Navarro博士表示，“这些I/II期数据也进一步证明，伊沙佐米有望联合来那度胺与地塞米松用于治疗新诊断多发性骨髓瘤和作为单药用于维持治疗，上述持续治疗可使患者的缓解程度不断加深。伊沙佐米的有效性与安全性，加上其完全口服的给药方案，将减少患者来往医院产生的负担，进而帮助多发性骨髓瘤患者坚持治疗。”

 

新诊断多发性骨髓瘤患者接受每周一次伊沙佐米联合来那度胺与地塞米松治疗后获得深度的和持续的缓解：未接受SCT患者的长期随访（Abstract S408）

该I/II期研究中，新诊断多发性骨髓瘤患者接受每周一次口服伊沙佐米（I期为1.68-3.95mg/m²，II期为4.0mg）联合来那度胺与地塞米松诱导治疗，治疗周期多达12个，每个周期为28天。65名入组患者中有42名可持续接受研究治疗，未提前退出进行SCT。初始治疗后，25名患者继续以诱导期给予的末次耐受剂量接受每周一次伊沙佐米单药治疗，直至疾病进展或无法耐受毒性。

 

明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所Shaji Kuma博士介绍的重要结果包括：

• 未接受SCT并在诱导治疗时接受伊沙佐米联合来那度胺与地塞米松的患者，获得高缓解率，证明该治疗方案有效。

• 中位随访55.2个月时，经证实的总缓解率（ORR）为80%，完全缓解+非常好的部分缓解（CR+VGPR）为63%，CR率为32%
• 7名患者达到sCR/CR且评估了微小残留病（MRD），其中6人（86%）为MRD阴性
• 中位无进展生存期（PFS）为29.4个月
• 中位随访55.2个月时，中位总生存期（OS）评估未达到；4年界标OS评估为82%
• 共86%的患者出现≥3级不良事件（AE），52%的患者出现严重AE。最常见的≥3级AE包括中性粒细胞减少、血小板减少、腹泻、背痛、呕吐、皮疹、周围神经病变和恶心。研究期间死亡的两名患者中，一名考虑与治疗相关，由呼吸道合胞病毒性肺炎所致。
• 完成12个周期来那度胺和地塞米松诱导治疗后，25名患者继续接受伊沙佐米单药维持治疗。
  • 一部分接受伊沙佐米单药维持治疗的患者缓解程度继续加深；32%的患者维持治疗期间获得缓解改善
  • 最常见的≥3级AE和药物不良反应（ADR）几乎仅见于诱导治疗期，包括中性粒细胞减少、血小板减少、背痛、皮疹
  • 维持治疗期毒性报告少于诱导治疗期

 

“鉴于越来越多的证据表明长期治疗可改善多发性骨髓瘤的临床结局，该I/II期试验专注于研究新诊断多发性骨髓瘤患者的持续治疗。”主要研究者、明尼苏达州罗切斯特市梅奥诊所Shaji Kumar博士表示，“该试验评估了患者接受每周一次伊沙佐米联合来那度胺与地塞米松诱导治疗，继以伊沙佐米单药维持治疗。数据显示，患者接受单药治疗获得深度缓解，中位PFS超过2年。我们会继续致力于收集伊沙佐米在该研究性维持治疗中的进一步数据。”

 

新诊断多发性骨髓瘤患者接受每周两次伊沙佐米联合来那度胺与地塞米松治疗：未接受SCT患者的长期随访数据（Abstract S780）

该I/II期研究评价了每周两次口服伊沙佐米（3.0或3.7mg）联合来那度胺与地塞米松，用药周期多达16个，每个周期为21天，继以每周两次伊沙佐米单药维持治疗（按末次耐受剂量给药）。64名入组患者中有41名可持续接受研究治疗，未提前退出进行SCT。

 

由武田肿瘤临床研究高级科学总监Deborah Berg代表马萨诸塞州波士顿丹娜法伯癌症研究院Paul Richardson博士介绍的重要结果包括：

• 未接受SCT的患者中，每周两次伊沙佐米联合来那度胺与地塞米松初始治疗获得深度缓解

• 中位随访47个月时，ORR为92%，CR+VGPR率为69%，CR率为31%
• 9名患者达到sCR/CR且评估了微小残留病（MRD），其中8人（89%）为MRD阴性
• 患者的中位PFS为24.9个月，中位OS未评估，3年界标OS评估为86%
• 共85%的患者出现≥3级AE，54%的患者出现严重AE。最常见的≥3级AE包括皮疹、高血糖症、周围神经病变、外周性水肿、血小板减少和中性粒细胞减少。有一例研究期间死亡，因心跳呼吸骤停所致。
• 完成诱导治疗后，18名患者继续接受每周两次伊沙佐米单药维持治疗
  • 维持治疗患者接受中位31.5个治疗周期
  • 22%的患者在维持治疗期间获得缓解改善
  • 44%接受维持治疗的患者在第17个周期或之后出现一次≥3级AE和ADR。最常见的≥3级AE和ADR包括高血糖症、皮疹、腹泻、呕吐、周围神经病变、恶心和中性粒细胞减少。

 

“研究显示，在双药疗法上增加首个口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米可显著改善新诊断多发性骨髓瘤患者治疗有效性。”主要研究者、丹娜法伯癌症研究院Paul Richardson博士表示，“在研究新诊断多发性骨髓瘤患者的该I/II期试验中，伊沙佐米联合来那度胺与地塞米松每周两次给药方案不仅带来了高质量的缓解，且随着时间推移在未接受SCT的患者中令人鼓舞地出现了缓解程度的继续加深。此外，使用该全口服方案成功完成诱导/缓解治疗后再继续接受伊沙佐米单药维持治疗的患者也获得了显著而持久的临床获益。”

 

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关于多发性骨髓瘤

 

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种浆细胞肿瘤，发生于骨髓。多发性骨髓瘤中，一群单克隆浆细胞（或骨髓瘤细胞）转化为癌细胞并增殖。这些恶性浆细胞可能累及体内多数骨骼，可能导致压缩性骨折、溶骨性损害和相关骨痛。多发性骨髓瘤可导致许多严重健康问题，累及骨骼、免疫系统、肾脏和红细胞计数，部分较常见症状包括骨骼疼痛和疲乏（贫血症状之一）。多发性骨髓瘤是一种罕见的癌症，全球每年新发病例约114,000例。

 

关于NINLARO^TM（伊沙佐米）胶囊

 

NINLARO^TM（伊沙佐米，ixazomib）是一种口服蛋白酶体抑制剂，目前正在研究其用于多发性骨髓瘤谱系疾病和系统性轻链（AL）淀粉样变。它是首个进入III期临床试验并获得批准的口服蛋白酶体抑制剂。NINLARO经过优先审评后于2015年11月获得美国FDA批准，2016年11月获得欧盟的批准。在美国和欧洲，NINLARO适应证是联合来那度胺和地塞米松用于治疗接受过至少一种既往治疗的多发性骨髓瘤患者。

 

2011年，伊沙佐米在美国和欧洲被授予多发性骨髓瘤孤儿药认定，2012年在美国和欧洲被授予AL淀粉样变孤儿药认定。2014年，伊沙佐米获得美国FDA授予的复发或难治系统性轻链（AL）淀粉样变突破性疗法认定。

 

TOURMALINE是伊沙佐米的综合性临床研发计划，该计划进一步巩固了武田持续致力于为全球多发性骨髓瘤患者和治疗多发性骨髓瘤医疗专业人士开发创新药物的不懈承诺。TOURMALINE总共包括5项正在进行的关键性试验——4项正在研究每个主要的多发性骨髓瘤患者群体，1项正在研究轻链淀粉样变：

• TOURMALINE-MM1，研究伊沙佐米vs.安慰剂联合来那度胺和地塞米松用于治疗复发和/或难治多发性骨髓瘤患者
• TOURMALINE-MM2，研究伊沙佐米vs.安慰剂联合来那度胺和地塞米松用于治疗新诊断多发性骨髓瘤患者
• TOURMALINE-MM3，研究伊沙佐米vs.安慰剂用于新诊断多发性骨髓瘤患者诱导治疗和自体干细胞移植（ASCT）后的维持治疗
• TOURMALINE-MM4，研究伊沙佐米vs.安慰剂用于未行ASCT的新诊断多发性骨髓瘤患者的维持治疗；本研究目前正在入组受试者
• TOURMALINE-AL1，研究伊沙佐米联合地塞米松vs.医师选择的治疗方案用于复发或难治轻链淀粉样变患者；本研究目前正在入组受试者
• TOURMALINE-MM5，研究伊沙佐米联合地塞米松vs.泊马度胺（Pomalidomide）联合地塞米松用于治疗对来那度胺耐药的复发和/或难治多发性骨髓瘤患者
• TOURMALINE-MM6，研究伊沙佐米vs.安慰剂联合来那度胺和地塞米松用于治疗从含硼替佐米的三药诱导治疗方案转换的多发性骨髓瘤患者

 

除TOURMALINE计划外，研究者们正发起全球范围内的研究以评估伊沙佐米与多种治疗药物联合用于各种患者群体。

 

NINLARO^TM（伊沙佐米）：全球重要安全性信息

特别警告和注意事项

 

血小板减少症：NINLARO报告了血小板减少症（NINLARO和安慰剂方案分别为28% vs. 14%），通常在每28天周期的第14-21天出现血小板最低值并在下一个周期开始前恢复至基线。不会导致出血事件或血小板输注增加。NINLARO治疗期间至少每月监测血小板计数，考虑在最初三个周期增加监测频率，并按照标准医疗规范通过剂量调整和血小板输注进行相应的对症处理。

 

胃肠道毒性：NINLARO和安慰剂方案分别报告了胃肠道毒性，例如腹泻（42% vs. 36%）、便秘（34% vs. 25%）、恶心（26% vs. 21%）和呕吐（22% vs. 11%），偶尔需要使用止吐药和止泻药及支持性治疗。

 

周围神经病变：NINLARO报告了周围神经病变（NINLARO和安慰剂方案分别为28% vs. 21%）。最常报告的反应是外周感觉神经病变（NINLARO和安慰剂方案分别为19%和14%）。两种方案中外周运动神经病变均不常报告（<1%）。监测患者的周围神经病变症状并按需调整给药。

 

外周性水肿：NINLARO报告了外周性水肿（NINLARO和安慰剂方案分别为25% vs. 18%）。评价患者的潜在病因，必要时提供支持性治疗。按照处方信息调整地塞米松剂量或针对严重症状调整NINLARO剂量。

 

皮肤反应：NINLARO方案中19%的患者和安慰剂方案中11%的患者出现皮肤反应。两种方案中最常报告的皮疹类型为斑丘疹和斑疹。可通过支持性治疗、剂量调整或停药控制皮疹。

 

肝毒性：属NINLARO的非常见报告，包括有药物性肝损害、肝细胞损伤、肝脏脂肪变性和淤胆性肝炎。需定期监测肝酶，并针对3或4级症状调整剂量。

 

妊娠：NINLARO可对胎儿造成伤害。建议有生殖能力的男性和女性患者在治疗期间及在NINLARO末次给药后90天内采取避孕措施。因该药对胎儿有潜在危害，有生育能力的女性在使用NINLARO期间应避免怀孕。使用激素避孕药的女性应额外采用屏障避孕法。

哺乳：尚未知NINLARO或其代谢物是否经人类乳汁排泌。哺乳婴儿可能存在潜在的不良事件，因此应停止母乳喂养。

 

特殊患者人群

肝损害：中度或重度肝功能损害患者，应将NINLARO起始剂量降至3mg。

肾损害：重度肾功能损害或需要透析的终末期肾病（ESRD）患者，应将NINLARO起始剂量降至3mg。NINLARO无法经透析清除，因此给药时无需考虑透析时间。

 

药物相互作用

不建议NINLARO与CYP3A强诱导剂同时给药。

 

不良反应

NINLARO方案中最常报告（≥20%）的且比安慰剂方案中发生率更高的不良反应包括：腹泻（42% vs. 36%）、便秘（34% vs. 25%）、血小板减少症（28% vs. 14%）、周围神经病变（28% vs. 21%）、恶心（26% vs. 21%）、外周性水肿（25% vs. 18%）、呕吐（22% vs. 11%）和背痛（21% vs. 16%）。报告率≥2%的严重不良反应包括血小板减少（2%）和腹泻（2%）。对于每种不良反应，≤1%的患者需要停用NINLARO方案三种药物中的一种或多种。

 

欧盟药品特性概要：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf

美国处方信息：https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf

加拿大产品专论：http://www.takedacanada.com/ninlaropm

 

重要提示

本新闻稿中所述产品可能并非在所有国家/地区内均有销售，或者可能在不同商标、不同适应症、不同剂型或不同剂量下予以销售。本新闻稿的任何内容均不应当被视为对任何药品（包括开发中药品）的推广、促销或广告。本新闻稿中包含的任何产品相关信息均不具有提供医疗建议之目的，也不应当被用于替代医生或其他医疗保健提供者提供的建议。

 

NINLARO^TM是武田药品工业株式会社和/或其在日本和/其他国家的关联机构正在注册中的商标，该药品目前未在中国上市。